关键词：医学论文,核心期刊论文,自发性,腹膜炎
自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial periˉtonitis,SBP)是指腹腔内或邻近组织没有感染灶的腹水细菌感染。1964年,Conn最先于肝硬化腹水的患者中认识了这一疾病。肝硬化是发生自发性细菌性腹膜炎的最常见的基础病。后来,人们逐渐发现自发性细菌性腹膜炎也发生于急性肝衰竭及肾病综合征的患者 [1] 。近来,国内很多单位先后对终末期肝病开展肝移植,自发性细菌性腹膜炎使肝脏功能受损加重,并使肝移植患者围手术期病死率增加。进一步了解自发性细菌性腹膜炎的发病机制和治疗有重要意义。
1 流行病学和病原学
肝硬化腹水患者入院时自发性细菌性腹膜炎的发生率为10%~30% [2] 。合并消化道出血,既往有SBP发作者及腹水蛋白水平低者,其发生率更高。暴发性肝衰竭的患者SBP发生率为19%。20世纪60年代,SBP患者病死率高达90%,随着对该病的早期诊断以及抗生素的合理应用,目前,其病死率降为20%~40%。SBP发生后幸存者1年内复发率为40%~70%。
致病菌常为来源于肠道的需氧的革兰阴性菌(49.5%)及非肠源性的链球菌。最常见的是大肠杆菌(43%)、肺炎克雷伯菌(3.6%)和肺炎球菌(10%),厌氧菌较为罕见 [3] 。近年来,亦有隐球菌引起SBP的报道。
2 发病机制
肝硬化患者,尤其是进展期肝病患者,多种免疫防御机制改变。门静脉高压时肠道运动功能减退、肠粘膜屏障受损 [4] ,肠道细菌过度生长 [5] ,肠道内细菌移位至肠系膜淋巴结经胸导管入血或直接进入腹腔。肝硬化进展期,网状内皮系统吞噬能力下降 [6] 。网状内皮系统吞噬能力下降可能与下列因素有关:(1)肝内分流,血液不经过枯伏氏细胞;(2)肝外分流,门脉血液经侧支循环进入体循环;(3)枯伏氏细胞数量减少;(4)枯伏氏细胞功能受损。肝硬化患者腹水中调理素、免疫球蛋白、补体、纤维连接素及趋化因子活性减低 [7] ,抗菌能力下将,不能有效清除腹水中的细菌,易发生SBP。上述因素一旦出现即持续存在,因此,SBP复发率高。
3 临床表现
SBP的临床表现多样。多数患者起病隐匿,病情轻,最常见的症状是腹痛和发热。但是,相当一部分患者表现为非特异的症状和体征,如肝性脑病、呕吐、腹泻、胃肠道出血、休克及体温下降。此外,有些患者最初仅表现为神志轻度改变、进行性的肾功能不全、以及应用利尿剂利尿效果不佳。血液检查常提示外周血白细胞升高以及肝功能损害严重。大约1/3的患者出现酸中毒和肾功能不全。临床表现为严重的腹腔内感染(如肠梗阻、休克)者已少见。少数患者发病迅猛,迅速死亡[1] 。
4 诊断
SBP患者的诊断主要依靠诊断性腹腔穿刺。鉴于相当一部分SBP患者起病隐匿,而且临床表现缺乏特异性,因此,应适当放宽诊断性腹腔穿刺的指征。
4.1诊断性腹腔穿刺的指征(1)肝硬化合并腹水的患者入院时即应行腹腔穿刺,以判断有无自发性细菌性腹膜炎。(2)住院肝硬化患者如出现下列情况亦应行诊断性腹腔穿刺:①腹部体征提示腹腔感染,如腹痛、反跳痛以及胃肠道症状(如呕吐、腹泻、肠麻痹);②全身感染的征象,如发热、白细胞升高或感染性休克;③没有明确诱因的肝性脑病或迅速出现的肾功能损害。(3)肝硬化腹水合并消化道出血的患者,预防性应用抗生素之前,应行腹腔穿刺 [8] 。
4.2 腹水细胞计数 腹腔感染引起炎症反应导致腹水多形核白细胞(polymorphonuclear leucocyte,PMN)增加。诊断SBP最敏感的指标是,腹水PMN计数超过250/mm 3 。血性腹水的患者(如腹水红细胞计数大于10000/mm 3 ,因腹穿创伤、伴有肿瘤出血或严重的凝血功能障碍等所致),其PMN计数应该进行校正,方法是每出现250个红细胞,应减去1个PMN(外周血中PMN与RBC的最大比例)。
4.3 腹水培养目前,腹水离心沉淀涂片Gram染色细菌阳性率仍较低,其原因可能是SBP一般在感染早期即诊断,此时腹水中细菌浓度尚低。对于临床表现以及腹水PMN计数提示SBP的患者,应用传统方法进行腹水培养,阴性率为60%。因此,建议腹水培养应在患者床旁进行,腹水接种量每个培养瓶不少于10ml,并应使用血培养瓶,同时行需氧及厌氧培养,以提高腹水培养阳性率。相当一部分SBP患者,血培养是阳性的,而且其菌株与引起SBP的菌株相同。因此,腹水PMN增加的患者在予以抗生素治疗前,应进行血培养。
腹水PMN计数增加而培养阴性者被称为“培养阴性的中性粒细胞性腹水”(culture-negative neutroˉcytic ascites,CNNA),是SBP的一种,因为患者的短期病程与长期病程同SBP患者一样。腹水中PMN增加的患者,即使腹水培养和血培养阴性,仍应诊断SBP。这种情况被称为“培养阴性的SBP”或“单纯性SBP”。
4.4 细菌性腹水 细菌性腹水是指腹水中有细菌定植,但无炎症反应者。其诊断依据为:腹水培养阳性,但腹水PMN计数小于250/mm 3 ,而且无全身或局部感染证据。细菌性腹水有两种转归:或为短暂的一过性可自愈的细菌性腹水(多为无症状者),或者发展为 SBP(多为有症状者)。细菌性腹水一旦诊断成立,应于2~3天后再次行腹穿检查进行PMN计数及培养。根据情况进行相应处理:(1)腹水 PMN>250/mm 3 :提示细菌性腹水已进展成为SBP,应立即予以抗生素治疗;(2)腹水PMN<250/mm 3 ,腹水培养持续阳性:明智的选择是予以抗生素治疗;(3)腹水PMN<250/mm 3 ,腹水培养阴性:细菌性腹水自行缓解,无需处理。
腹水培养阳性,腹水PMN<250/mm 3 且有腹腔感染征象者,一般数日内即进展为SBP。这些患者应予以恰当的抗生素治疗。
4.5 继发性腹膜炎肝硬化腹水患者发生的腹腔感染主要为SBP。少数患者发生的细菌性腹膜炎继发于腹腔内脏器的穿孔或急性炎症。出现下列情况之一应考虑继发性腹膜炎:(1)治疗无效者,即治疗过程中再次行腹腔穿刺腹水PMN无显着下降者;(2)腹水中分离出一种以上细菌者,尤其是发现厌氧菌或真菌者;(3)腹水有两项下列表现者:葡萄糖<50mg/dl,蛋白浓度>10g/L,LDH>血清水平。此外,CEA或AP升高也提示继发性腹膜炎 [9] 。一旦怀疑继发性腹膜炎,应立即进行相应的辅助检查,并加用针对厌氧菌及肠球菌的抗生素。必要时,应进行剖腹探查。
5 治疗
5.1 抗生素治疗 腹水多形核细胞计数超过250/mm 3 ,SBP诊断成立,即应予以经验性治疗。抗生素的选择应考虑以下因素:应覆盖常见的致病菌,其在腹水中能达到最低抑菌浓度,且无肾毒性。
5.1.1 头孢菌素 治疗SBP最常用的头孢菌素是头孢噻肟。1985年之前,治疗SBP的常用方案是氨苄西林加妥布霉素,这种方案常引起肾毒性和二重感染。Fekisart等通过一项随机对照研究证实,头孢噻肟治疗SBP优于氨苄西林加妥布霉素,而且没有肾毒性和二重感染的危险。最近的研究显示,头孢噻肟2g bid,连用5天,腹水中即可达到有效药物浓度,治疗有效。此外,已口服喹诺酮类预防的患者发生SBP时,应用头孢噻肟治疗也有效。头孢噻肟的抗菌谱包括革兰阳性球菌及对喹诺酮类耐药的革兰阴性杆菌。其他头孢菌素,如头孢三嗪、头孢他定、头孢去甲噻肟疗效与头孢噻肟差异无显着性 [10] 。
5.1.2 羟氨苄青霉素加克拉维甲酸 联合应用羟氨苄青霉素和克拉维甲酸(安灭菌)1.2g qid,对85%的SBP患者有效。最近的研究显示,其疗效等同于头孢噻肟。此治疗方案的一个显着优点是费用低 [11] 。
5.1.3 喹诺酮类药物 一项随机对照研究显示,口服氧氟沙星0.4g q12h与静脉应用头孢噻肟2g q6h相比较,感染缓解率、治疗时间、生存率差异均无显着性。国际腹水俱乐部建议无并发症的SBP患者及既往未应用喹诺酮类药物预防性治疗的患者,可应用此类药物治疗。最近,一项随机对照研究显示,静脉应用环丙沙星2天后改为口服5天,与静脉给药7天疗效相同 [12] 。此外,对β-内酰胺类抗生素过敏的SBP患者可选用喹诺酮类药物。
5.1.4 氨基糖苷类药物 鉴于此类药物肾毒性发生率较高,已经不作为治疗SBP的首选经验性用药。
5.2 白蛋白治疗 约1/3的SBP患者发生肾功能损害。有人认为其原因为SBP使肝硬化患者已受损的肝功能进一步恶化,肾素血管紧张素醛固酮活性增加,肾脏血管收缩,有效灌注减少所致 [13] 。预防方法为静脉应用白蛋白扩容。白蛋白用量:SBP确诊后前6h即应予以白蛋白1.5g/kg,第3天给予1g/kg。一项多中心的随机对照研究显示,单纯应用头孢噻肟治疗的SBP患者,33%出现肾功损害,而联合应用白蛋白治疗者,肾功能损害发生率仅为10%,住院病死率分别为28%和10% [14]。同时,该研究证实联合应用白蛋白及抗生素治疗者,血浆肾素活性低于正常水平;而单用抗生素者,血浆肾素活性增加。对于进展期肝病或有肾功损害者,应用白蛋白效果较好。但是,对于白蛋白的药理作用、能否减少其用量以及能否以较为便宜的扩容剂代替其作用,还需要进一步研究。
5.3 治疗反应评价治疗后,SBP缓解者,其全身情况迅速改善。如果患者全身情况无明显改善,抗生素治疗48h后,应重复腹腔穿刺检查。腹水多形核白细胞下降超过25%提示抗生素选择恰当。如果腹水多形核白细胞计数不减少,应按照经验或根据腹水培养及药敏结果更换抗生素,而且应警惕继发性细菌性腹膜炎。
5.4 考虑安排肝移植 SBP发作后存活的患者,其预后仍很差。第1次SBP发作后的1年及2年存活率分别为30%~50%和25%~30%。而肝移植患者的存活率则高得多,先进单位肝移植患者1年存活率达85%~90%,5年存活率达75%~80%。因此,Bac等建议肝硬化患者如果合适应尽快行肝移植手术 [15] ,即SBP应当成为决定肝移植的时机和优先权的因素之一。
6 预防
预防SBP复发:SBP发作后存活的患者1年内复发率为40%~70%。长期服用诺氟沙星,可以将SBP的1年复发率由68%降至20%。因此,国际腹水俱乐部建议长期口服诺氟沙星400mg qd,直至患者腹水消退或肝移植或患者死亡,以预防SBP复发。预防SBP的发生:腹水总蛋白是预测SBP发生的一项独立的指标。Runyon通过前瞻性研究住院的肝硬化患者发现腹水蛋白低于10g/L者SBP发生率为15%,腹水蛋白高于10g/L者SBP发生率仅为2%。随访3年后发现,腹水蛋白高于 10g/L者SBP发生率可忽略不计。因此,此类患者无须预防SBP的发生。美国肝病研究协会建议对于腹水蛋白低于10g/L者,住院期间应予以抗生素预防性治疗。
肝硬化的患者发生上消化道出血后数天内有并发包括SBP在内的各种细菌感染的危险。因此,肝硬化合并上消化道出血的患者无论有无腹水均应予以抗生素预防感染。国际腹水俱乐部建议口服诺氟沙星400mg bid至少7天 [8] ;英国胃肠道学会则建议口服环丙沙星500mg bid7天。
近来研究显示,严重的脾功能亢进(PLT<75000/mm 3 ,WBC<2000/mm 3 )也是SBP的独立的危 险因素。对于严重的脾功能亢进者,应预防性给予抗生素预防SBP的发生 [16] 。
总之,自发性细菌性腹膜炎是肝硬化腹水的一种常见的严重并发症,其起病隐匿、临床表现多变,而且复发率、病死率均较高。因此,临床医生应高度警惕,适当放宽诊断性腹腔穿刺的指征和改善腹水培养方法是早期诊断SBP的有效措施。自发性细菌性腹膜炎一旦诊断明确,即应予以抗生素治疗,同时予以白蛋白治疗可以提高疗效。SBP发生后幸存者预后很差,合适的患者应考虑肝移植。发生过SBP的所有患者均应长期口服诺氟沙星预防SBP复发。合并消化道出血、腹水蛋白低于10g/L、严重脾功能亢进的肝硬化患者应予以抗生素治疗,预防SBP的发生
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