【摘要】 目的 采用湿法制粒制备阿齐沙坦胃漂浮缓释片,并对其进行释放度评价。方法 以释放度为考察指标,采用单因素试验考察处方中HPMC的规格及用量、碳酸氢钠的用量及低取代羟丙基纤维素的用量。对所制片剂进行影响因素( 高温、强光、高湿) 考察。 结果 最佳处方HPMCK100M的用量110mg/片、碳酸氢钠的用量200 mg/片及低取代羟丙基纤维素的用量100 mg/片。释放度平均为88.2%,持漂时间为7.5h。影响因素试验中片剂的稳定性均较好。结论 各考察指标均符合规定,该处方工艺可靠。
【关键词】医学论文,职称论文发表,阿齐沙坦,胃漂浮缓释片,制备,体外释放
阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药。它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比,具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市的有多个ARBs,但对于许多患者,仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示,阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs,不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体),还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。2010年4月28日,日本武田制药公司(Takeda)完成了该药物三期临床试验。临床试验证明,本品具有较好疗效,且不良反应发生率较低,依从性较好的特点。胃漂浮滞留型缓释片是一种特殊缓释制剂,口服后能漂浮于胃液之上,同时缓慢释药,从而延长了药物在胃内的滞留时间,使药物在胃及小肠上端的吸收率提高。目前尚未见阿齐沙坦胃漂浮缓释片的相关报道。本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦胃漂浮缓释片, 并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步评价。
1 材料
1.1 仪器
TDP型单冲压片机( 上海天凡药机制造厂);PYC-A型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂);2RS-8G智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司);UV-2450紫外分光光度计(日本岛津公司)
1.2 试药
阿齐沙坦(浙江台州保隆化工有限公司);羟丙甲纤维素HPMC,MethocelK4M、K15M、K100M,上海卡乐康包衣技术有限公司);低取代羟丙基纤维素(L-HPC,安徽山河药用辅料有限公司);硬脂酸镁(湖南尔康制药股份有限公司);碳酸氢钠(湖北兴银河化学有限公司)。
2 方法和结果
2.1 制备工艺
将原料、HPMC、L-HPC及碳酸氢钠分别过100目筛,按等量递加法混匀,以80%乙醇溶液为粘合剂,采用30目筛制粒,60℃干燥4 h,整粒,加入及硬脂酸镁,混合均匀,压片,硬度控制在10-12 kg。
2.2 质量评价
测定波长的选择 精密称取原药适量,加0.1 mol·ml-1盐酸,以0.1 mol·ml-1盐酸为空白,于200-400 nm波长范围内扫描,在240 nm处有最大吸收峰,且辅料无干扰,故选择240 nm为紫外检测波长。
2.3 体外漂浮性能实验
采用中国药典2010年版附录XC第二法装置,将阿齐沙坦胃漂浮缓释片置37℃的0.1 mol·ml-1盐酸900 ml中,转速50 r·min-1观察缓释片起漂时间和持漂时间T。所制片剂均能在10 min内迅速起漂,持漂时间与处方有关,详见下文。
2.4 释放度试验
2.4.1 标准曲线 精密称取阿齐沙坦对照品10.51 mg,精密称定,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1盐酸溶解并稀释至刻度,摇匀,作为溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1盐酸稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A),在240 nm的波长处测定吸收度。以浓度C(μg·ml-1)为横坐标,以吸收度A为纵坐标,进行线性回归。试验结果见表1。
2.4.2 回收率 对照品溶液:精密称取阿齐沙坦对照品10.53 mg置100 ml量瓶中,加0.1 mol·ml-1盐酸适量,振摇使阿齐沙坦溶解,加0.1 mol·ml-1盐酸稀释至刻度,摇匀,精密量取续滤液5 ml,置100ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1盐酸稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
2.4.3 供试品溶液 分别按处方量的80%、100%、120%,精密称取阿齐沙坦对照品约8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg,每个浓度3份,共9份,分别置100 ml量瓶中,按处方加入辅料,加0.1 mol·ml-1盐酸适量,振摇使阿齐沙坦溶解,加0.1 mol·ml-1盐酸稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液5 ml,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
分别取上述对照品溶液与供试品溶液,照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)在240 nm的波长处测定吸收度。计算回收率。试验结果见表1。
2.4.4 精密度 取线性关系试验项下浓度为5.255 μg·ml-1的溶液,作为供试品溶液,照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)在240 nm的波长处连续测定吸收度6次并记录,试验结果见表1。
2.4.5 溶液稳定性 取溶出度测定项下的溶液,分别于0、1、2、4、6小时按溶出度方法测定,考查溶液稳定性,
结果表明,本法线性、精密度、回收率及溶液稳定性均良好。
2.4.6 测定方法 取本品,照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法),转速50 r·min-1,以0.1 mol·ml-1盐酸900 mL为出介质,温度37℃。依法操作,定时取样(同时补充同温等量的相应介质),精密量取续滤液5ml,置50ml量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,摇匀作为供试品溶液;另精密称取阿齐沙坦对照品适量,用0.1 mol·ml-1盐酸定量稀释制成每1ml中约含4μg的溶液。取上述两种溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部 附录Ⅳ A),在240nm波长处分别测定吸光度,分别计算不同时间的累积释放度。
2.5 不同因素对片剂体外释放和漂浮性能的影响
2.5.1 HPMC规格的选择 采用“2.1制备工艺”项下工艺制备片剂,分别考察以HPMCK4M(4000 mPa·s)、K15M(15000 mPa·s)、K100M(100000 mPa·s)为骨架材料对体外释放度的影响,用量均为110 mg/片,结果见图1。
图1 HPMC不同规格的影响 (n=3)
结果表明随着HPMC黏度增加,释药速度减慢,同时随着黏度的增加,加漂浮性能略有增强,为提高缓释和漂浮效果,选择规格为K100M为骨架材料。
2.5.2 HPMC K100M用量的选择 选择规格为K100M为骨架材料,分别考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量对释放度的影响,结果见图2。
图2 HPMC K100M用量的影响 (n=3)
由以上结果可知,随着HPMCK100M用量增加,释药速度减慢,且 3个用量间存在显着性差异(P0.05)。漂浮性能研究表明,当K100M用量增为110mg/片时持漂时间约为7.5 h,综合考虑制备过程控制HPMC K100M的用量110mg/片。
2.5.3 碳酸氢钠用量对释放的影响 分别将处方中碳酸氢钠用量调节为150mg/片,200mg/片,250mg/片,其它辅料和制备方法不变,比较片剂体外释药情况(图3)。
图3 碳酸氢钠用量对释放的影响(n=3); 结果表明,所选3个用量间有显着性差异(P0.05)。漂浮性能研究表明,碳酸氢钠用量增大漂浮性能不断增强,所选3个用量间有显着性差异(P0.05),150mg/片持漂时间T为5.3 h,这可能是因为碳酸氢钠用量用量低时易耗竭的缘故。制备过程控制碳酸氢钠用量为200mg/片。
2.5.4 低取代羟丙基纤维素用量对释放的影响 分别将处方中低取代羟丙基纤维素用量调节为50mg/片,100mg/片,150mg/片,其它辅料和制备方法不变,比较片剂体外释药情况(见图4)。
图4 低取代羟丙基纤维素用量对释放的影响(n=3)
结果表明,低取代羟丙基纤维素用量增大会导致释药速度加快,制备过程控制低取代羟丙基纤维素用量为100mg/片。
2.5.5 片剂处方的确定
将上述处方按2.1所述压片,体外漂浮性能测定表明,约1min后片剂表面形成一层凝胶屏障,并保持片剂形状,漂浮于液面。随时间延长片剂体积逐渐增加,但仍保持片形完整,持漂时间为7.2 h。
3 影响因素试验
采用铝塑复合膜包装,将自制样品片直接放置于下述条件下:60 ℃(高温);相对湿度92.5%(高湿);照度4500 lx(强光)。分别于0、5、10 d取样,试验结果间表2。
表2 影响因素考察实验结果(n=3)
Tab2 Results of stability experiments of sample
光照、高温(60℃)及高湿(92.5%)试验结果表明,高温(60℃)及高湿(92.5%)5天、10天外观、释放度、含量基本没有变化,高温10天有关物质略有升高,光照试验各考察指标均为明显变化。因此为保证本品稳定性,采用双面铝塑复合膜包装。
4 讨论
本实验中湿法制粒压片,处方中使用的HPMC为亲水性骨架材料,遇水后可形成凝胶层起到缓释作用,而碳酸氢钠遇酸(胃液)能够迅速反应产生二氧化碳起到起漂作用,使药物保持在胃中缓慢释放。本处方中低取代羟丙基纤维素作为崩解剂,对促进片剂释放起到了良好调节作用。本实验所选用了传统工艺、成本较低,容易实现产业化生产。
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